Choroby nerwowo-mięśniowe — postęp wiedzy w ostatnich
2 latach; wybrane zagadnienia
Prof. dr hab. med. Barbara Emeryk-Szajewska
Klinika Neurologiczna Akademii Medycznej w Warszawie
Wstęp
Przełomem w dziedzinie neuromiologii i niewątpliwie największym osiągnięciem w ostatnich kilkunastu latach stały się wyniki badań molekularnych. Pozwoliły one na poznanie przyczyn powstawania wielu chorób nerwowo-mięśniowych oraz na zmianę ich klasyfikacji. […].
Nowe dane dotyczące immunologii i leczenia miastenii
Diagnostyka miastenii opiera się przede wszystkim na wynikach badań neurofizjologicznych
i immunologicznych. Stwierdzenie obecności, a zwłaszcza wysokiego miana przeciwciał skierowanych przeciw receptorowi acetylocholiny (AChR, acetylcholine receptor), właściwie przesądza o rozpoznaniu miastenii. Badanie to jest bardzo swoiste i czułe. Jednak u wielu pacjentów, u których obraz kliniczny, przebieg choroby, odpowiedź na leki cholinergiczne i immunosupresyjne, a także wyniki badań neurofizjologicznych rozstrzygają o rozpoznaniu miastenii, nie stwierdza się w surowicy podwyższonego miana przeciwciał przeciw AChR.
Z danych z piśmiennictwa wynika, że w miastenii ocznej występują one zaledwie
w 50–60% przypadków i cechują się niskim mianem; często nie stwierdza się ich również w remisjach miastenii [1–3]. W przedstawionym materiale własnym liczącym 481 chorych na miastenię przeciwciała przeciw AChR stwierdzono tylko w 46,4% przypadków miastenii ocznej, a w 73,4% — u chorych z pełną remisją. W grupie miastenii uogólnionej przeciwciała były obecne odpowiednio w 75,1%, 85,4% i 92,3% (dane niepublikowane). W literaturze ocenia się, że w około15–20% przypadków z miastenią uogólnioną nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciw AChR [4–6]. Jest to tak zwana miastenia seronegatywna, która w ostatnich latach była przedmiotem badań w wielu ośrodkach. Jej najważniejsze cechy przedstawiono w tabeli 1. Okazało się, że w części tych przypadków można stwierdzić inne przeciwciała, a mianowicie przeciwciała przeciw kinazie tyrozynowej specyficznej dla mięśni (przeciwciała anty-MuSK). Ich występowanie w grupie miastenii seronegatywnej szacuje się na 40–50% [7],a nawet 70% [5]. Pozostaje jeszcze grupa chorych na miastenię, u których nie stwierdza się ani przeciwciał przeciw AChR, ani anty-MuSK; może posiadają przeciwciała anty-AChR o małym powinowactwie do receptora nieoznaczalne dostępnymi metodami lub też inne nieznane jeszcze przeciwciała, których obecnie się poszukuje. Przeciwciała anty-MuSK, wykrywane za pomocą bardzo czułych i swoistych metod radioimmunologicznych, nie są nigdy stwierdzane lub zdarza się to bardzo rzadko u chorych z przeciwciałami anty-AChR. Przeciwciała anty-MuSK stwierdzano w 60–70% w surowicy chorych z ciężką postacią miastenii, ale bez przeciwciał anty-AChR w materiale oksfordzkim oraz tylko w 30–40% w badaniach amerykańskich i japońskich [6]. Na świecie istnieją znaczne różnice w zakresie odsetka chorych seronegatywnych (bez przeciwciał anty-AChR), u których obecne są przeciwciała anty-MuSK, co może zależeć od czynników genetycznych lub środowiskowych. Przeprowadzano pilotażowe prace dotyczące częstości występowania przeciwciał anty-MuSK w różnych krajach i okazało się, że różnice są dość znaczne (tab. 2). W grupie 27 naszych chorych z miastenią seronegatywną jedynie u 2 pacjentów obecne były przeciwciała anty-MuSK (badania wykonano w ramach wspólnych badań z prof. Angelą Vincent w Institute of Molecular Medicine z John Radcliffe Hospital w Oksfordzie).
Tabela 1. Charakterystyka miastenii seronegatywnej:
– Nieobecność przeciwciał przeciw AChR w testach konwencjonalnych
– Poprawa stanu chorych po plazmaferezie
– Możliwe przeniesienie choroby z chorego na mysz za pośrednictwem surowicy lub frakcji Ig
Tabela 2. Częstość występowania przeciwciał przeciw swoistej dla mięśni kinazie u chorych z miastenią seronegatywną, bez przeciwciał anty-AChR [wg 6]:
Wielka Brytania – 41%
Norwegia – 0%
Baltimore, Stany Zjednoczone – 40%
Duke University, Północna Karolina, Stany Zjednoczone – 37%
Chiba, Japonia – 31%
Nagasaki, Japonia – 33%
Kobe, Japonia – 41%
Taipei, Taiwan – 4%
Patomechanizm powstawania zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej w wyniku obecności przeciwciał anty-MuSK jest niejasny. Wiadomo, że w procesie rozwoju złącza nerwowo-mięśniowe MuSK wraz z agriną odgrywają ważną rolę w tworzeniu i gromadzeniu w postaci klasterów AChR. Być może nawet po zakończeniu rozwoju przeciwciała anty-MuSK mogą wpływać na zmniejszenie liczby AChR lub zaburzać w jakiś sposób ich funkcję. Należy jednak pamiętać, że w miastenii seronegatywnej, ale z przeciwciałami anty-MuSK, nie zna-leziono w złączu nerwowo-mięśniowym istotnego zmniejszenia AChR w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast w grupie z przeciwciałami anty-AChR, w materiale biopsyjnym, liczba AChR jest wyraźnie zmniejszona. Zatem są to raczej zaburzenia funkcji AChR, a nie ich liczby. Bardzo ciekawe są doświadczenia Konga i wsp. [8], którym udało się zahamować syntezę MuSK u szczura i oceniać w mięśniu łydkowym szczura skutki tego hamowa-
nia. Po 2 tygodniach nie stwierdzono zmian w złączu nerwowo-mięśniowym, ale po 6 tygodniach pojawiło się rozpraszanie receptorów ACh, a nawet całkowity rozpad złącza nerwowo-mięśniowego. Zatem zaburzenia czynności MuSK nawet w dojrzałym mię-
śniu mogą doprowadzać do dysfunkcji AChR. W ostatnim roku prowadzono też badania w grupach chorych, u których nie stwierdzano ani przeciwciał anty-AChR, ani anty-MuSK; grupę tę nazwano SN-MG. W pracy Shiraishi i wsp. [9] stwierdzono w takiej grupie zmniejszenie liczby i gęstości AChR, podobne do zmian spotykanych w miastenii z przeciwciałami anty-AChR. Również obraz kliniczny, rodzaj zmian histopatologicznych grasicy oraz odpowiedź na leczenie były podobne do zaobserwowanych w tych dwóch grupach miastenii. Być może chorzy z grupy SN-MG, czyli bez przeciwciał anty-AChR i anty-MuSK, posiadają jednak w surowicy przeciwciała anty-AChR, ale w bardzo niskim mianie lub o bardzo niskim powinowactwie do receptorów i dlatego niewykrywalne dotychczasowymi metodami. Przeprowadzono badania histopatologiczne grasicy u chorych z miastenią seronegatywną, czyli bez przeciwciał anty-AChR, ale posiadających przeciwciała anty-MuSK, i porównywano wyniki tych badań z grupą miastenii seropozytywnych, a także z grupą SN-MG (bez przeciwciał anty-AChR i anty-MuSK) i z grupą kontrolną. Okazało się, że u chorych z przeciwciałami anty-MuSK, podobnie jak w grupie kontrolnej, nie znajdywano centrów namnażania ani nacieków limfocytarnych, obecnych u chorych z miastenią seropozytywną, a także w około połowie przypadków z grupy SN-MG. Sugeruje to, że proces patologiczny związany z patologią grasicy jest inny w miastenii anty-MuSK niż w pozostałych badanych grupach. Zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań.
Miastenia z przeciwciałami anty-MuSK występuje zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn w każ-dym wieku. Na ogół nie stwierdza się przeciwciał anty-MuSK u chorych z przetrwałą miastenią oczną. Stwierdzono pewne odrębności kliniczne w miastenii z przeciwciałami anty-MuSK. Zauważono, że u wielu chorych z miastenią anty-MuSK występują objawy opuszkowe z zanikiem mięśni języka i mięśni mimicznych twarzy. Często zajęte
są mięśnie karku, opada głowa, osłabione są mięśnie osiowe, przykręgosłupowe. Nierzadko pojawiają się, trudne do zwalczenia, objawy oddechowe. Zanik mięśni języka i mięśni mimicznych twarzy jest nietypowy dla miastenii i jeśli się zdarza, to nasuwa wątpliwości diagnostyczne, na przykład w kierunku stwardnienia zanikowego bocznego (SLA, sclerosis lateralis amyotrophica). Wzbudziło to tak duże zainteresowanie, że zainicjowało pracę
poświęconą uszkodzeniom mięśni twarzy i opuszkowych w obrazie NMR (nuclear magnetic resonance). Przed kilkoma miesiącami ukazała się praca, w której porównywano obraz NMR u 12 chorych z miastenią z przeciwciałami anty-MuSK i zanikiem mięśni języka, mimicznych mięśni twarzy,14 chorych z miastenią seropozytywną, z zajęciem mięśni twarzy i objawami opuszkowymi oraz 12 zdrowych osób. Okazało się, że tylko w grupie miastenii seronegatywnej z przeciwciałami anty-MuSK stwierdzono prawdziwy, znaczny zanik mięśni i zastąpienie ich przez tkankę tłuszczową [10]. Interpretacja tej odrębności jest niejasna. Istnieją jednak i inne różnice kliniczne między miastenią seropozytywną a seronegatywną z przeciwciałami anty-MuSK. W tej ostatniej postaci częściej niż w miastenii seropozytwnej nie uzyskuje się poprawy po podaniu edrofonium (Tensilon). Stwierdza się też słabą odpowiedź na konwencjonalne leczenie: leki cholinergiczne, kortykosteroidy, azatioprynę, a nawet na IgG podawane dożylnie. Tymektomia również najczęściej nie przynosi poprawy. Chorzy ci mogą wymagać dodatkowej niekonwencjonalnej terapii (patrz: Nowe dane dotyczące leczenia).
Podsumowując, można zasugerować, że w świetle nowych badań istnieją 3 warianty miastenii różniące się kliniką i podłożem immunologicznym: jest to miastenia seropozytywna z przeciwciałami anty-AChR, miastenia seronegatywna z przeciwciałami anty-MuSK oraz miastenia SN-MG, w której nie udaje się stwierdzić ani przeciwciał anty-AChR, ani anty-MuSK; ten ostatni wariant przypomina klinicznie miastenię seropozytywną i być może różni się od niej tylko tym, że posiada przeciwciała anty-AChR w bardzo niskim mianie i o nikłym powinowactwie do receptora, niewykrywalne dotychczasowymi metodami.
Ostatnio wykryto w miastenii nowe przeciwciała, obecne u niektórych chorych z miastenią seropozytywną obok przeciwciał anty-AChR. Jednym z nich jest przeciwciało przeciw titinie, jednemu z białek mięśni poprzecznie prążkowanych. Przeciwciało to występuje w około 50% przypadków miastenii późnej oraz u prawie wszystkich chorych z grasiczakami — jego oznaczanie pomoże w różnicowaniu chorych z grasiczakami nabłonkowymi od przypadków z hiperplazją grasicy [11, 12]. Ważne są również przeciwciała przeciw mięśniowemu receptorowi ryanodyny, które — podobnie jak przeciwciało przeciw titinie — występują w grasiczakach i w miastenii późnej, a ich obecność i miano korelują z ciężkością objawów klinicznych i zwykle źle rokują [13, 14].
Nowe dane dotyczące leczenia
Klasyczne leczenie chorych z miastenią (MG, myasthenia gravis) lekami cholinergicznymi, immunosupresją chirurgiczną w postaci tymektomii lub immunosupresją farmakologiczną tylko u części pacjentów przynosi zadawalającą poprawę. Najważniejszą, klasyczną metodą jest leczenie kortykosteroidami, które jednak nie doczekało się wiarygodnych randomizowanych badań, opartych na dużym materiale wieloośrodkowym. Wprowadzenie do leczenia przełomów miastenicznych plazmaferez, a także leczenia immunoglobulinami (IgG) podawanymi dożylnie chorym, u których niepokojąco narastają objawy, poprawiło wyniki terapeutyczne. W przypadkach nieuzyskania wystarczającej poprawy za pomocą kortykosteroidów terapia metotreksatem, a przede wszystkim cyklofosfamidem również okazała się skuteczna, ale należy pamiętać, że są to leki wysoce toksyczne. Niekiedy uzyskuje się poprawę po terapii azatiopryną lub w skojarzonym leczeniu azatiopryną i kortykosteroidami. W ostatnich kilkunastu latach zalecano cyklosporynę jako lek drugiego rzutu u chorych, u których nie uzyskiwano poprawy za pomocą klasycznego leczenia. Ostatnio [15] po przeprowadzeniu badań retrospektywnych w dużej grupie chorych stwierdzono jej bardzo dobre działanie u osób niereagujących na leczenie kortykosteroidami z azatiopryną. Poprawę uzyskiwano dopiero po kilku miesiącach. Nefrotoksyczność i inne działania niepożądane nie występowały często (14%) i nie były nasilone. Niestety, jest to lek bardzo kosztowny.
W ostatnim czasie wprowadzono do leczenia miastenii kilka nowych leków wartych przedsta-
wienia. Pierwszy z nich to nowy lek immunosupresyjny, który wydaje się bardzo obiecujący. Jest to mykofenolat mofetilu (MMF, mycophenolatemofetil) — ester 2-morfolineotylowy kwasu mykofenolowego, blokujący syntezę puryn w czynnych limfocytach T i B i selektywnie hamujący ich proliferację, pozostawiając nietknięte inne linie komórkowe. Hamuje on zarówno odpowiedź komórkową, jak i produkcję przeciwciał [16]. Lek ten od niedawna jest stosowany w transplantologii (razem z kortykosteroidami i cyklosporyną), skutecznie przeciwdziałając odrzucaniu przeszczepów. Jest dość bezpieczny, mało toksyczny i nie wywołuje efektów mutagennych [17]. Opisywano w miastenii poprawę w przypadkach lekoopornych; u chorych steroidozależnych podczas leczenia MMF można uzyskać zmniejszenie koniecznej dawki kortykosteroidów [17]. Preparat podaje się doustnie w dawkach 1 g co 12 godzin przez wiele miesięcy. Poprawę uzyskiwano po około 10 tygodniach leczenia, a maksymalną poprawę — po 27 tygodniach. Jest to oczywiście
niekorzystnie długi okres, ale krótszy niż podczas leczenia azatiopryną. Poprawę stwierdzano u 70––75% chorych z MG [6].
Następnym z leków wprowadzonych do terapii miastenii w ostatnich kilku latach jest
Takrolimus (FK506), również lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, o mechanizmie działania podobnym do cyklosporyny A — hamuje on aktywację limfocytów T, wielu cytokin współdziałających z komórkami pomocniczymi T (helperami) i zmniejsza produkcję przeciwciał. Otrzymuje się go ze szczepów Streptomyces tsukubaensis. W badaniach doświadczalnych nie pozwala na wytworzenie modelu miastenii u szczura po immunizacji peptydami AChR[18]. Konishi i wsp. [18] przeprowadzili badania w grupie 19 chorych na miastenię po tymektomii, podając im doustnie takrolimus w dawce 3–5 mg dziennie przez wiele miesięcy. Uzyskali znaczną poprawę i obniżenie miana przeciwciał anty-AChR.
Poprawę zaobserwowali już po 2 tygodniach leczenia. Działań niepożądanych nie stwierdzili, ale występowały one przy stosowaniu dużych dawek, podawanych na przykład w transplantologii. Obiecujące wyniki przedstawili w swojej pracy w 2005 roku Ponseti i wsp. [19]. Leczyli oni 13 chorych z miastenią uogólnioną po tymektomii, u których
nie udawało się uzyskać zadawalającej poprawy za pomocą leczenia prednizonem ani cyklosporyną. Podawali takrolimus doustnie w dawce 0,1 mg/kg na dobę, uzyskując w surowicy stężenie tego leku 7–8 ng/ml. Leczenie prowadzili przez 12 miesięcy.
Poprawę obserwowali już po miesiącu. Po kilku miesiącach uzyskali tak znaczną poprawę stanu klinicznego, że nie tylko zmniejszyli, ale pod koniec obserwacji odstawili prednizon. U wszystkich chorych uzyskali farmakologiczną remisję (całkowite ustąpienie objawów miastenicznych obiektywnych i subiektywnych przy stosowaniu niewielkich dawek wybranego leku). Miano przeciwciał anty-AChR uległo znacznemu obniżeniu. Nie stwierdzono działań niepożądanych. Autorzy polecają ten lek w przypadkach niepowodzeń w leczeniu klasyczną immunosupresją. Również z 2005 roku pochodzi praca Tsukaguchi i wsp. [20] przedstawiająca dobre wyniki leczenia małymi dawkami takrolimusu u 2 chorych z miastenią i inwazyjnym grasiczakiem, u których wkrótce po tymektomii wystąpił przełom miasteniczny. Chorych w okresie przełomu leczono immunoglobulinami, podawanymi dożylnie. Uzyskano poprawę i objawy przełomu ustąpiły po tygodniu. Wtedy rozpoczęto le-
czenie takrolimusem w dawce 3 mg na dobę, dodanym do otrzymywanego stale prednizonu. Po kilku miesiącach uzyskano znaczną poprawę, a nawet remisję farmakologiczną. Udało się znacznie zmniejszyć dawki prednizonu. Miano przeciwciał anty-AChR obniżyło się. Przedstawione w cytowanych pracach dobre wyniki leczenia takrolimusem zachęcają do jego stosowania, zwłaszcza w przypadkach ciężkich, trudnych i opornych na klasyczne leczenie. Należy też wspomnieć o dwóch nowych lekach, będących w okresie badań i pierwszych prób klinicznych. Są to rituximab i etanercept.
Pierwszy z nich jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD-20, wykorzystywanym w leczeniu nowotworów, na przykład chłoniaka. Stosowano go w terapii układowego tocznia trzewnego, zapalenia skórno-mięśniowego i przewlekłej polineuropatii zapalnej demielinizacyjnej. Pojawiły się pierwsze doniesienia o dobrych wynikach leczenia tym środ-kiem w pojedynczych przypadkach ciężkiej, lekoopornej miastenii [6]. Etanercept hamuje działanie niektórych cytokin; stosując go, uzyskano poprawę u pojedynczych chorych z
miastenią z podwyższonym mianem przeciwciał anty-AChR. Niekiedy obserwowano jednak pogorszenia. Lek ten przechodzi dopiero okres prób [6]. Przedstawione leki, wprowadzone w ostatnich kilku latach do leczenia miastenii, wzbogacają możliwości terapeutyczne nawet w przypadkach lekoopornych.
PIŚMIENNICTWO
1. Oosterhuis H.J.G.G.H. Myasthenia gravis. Churchill Livingstone, Edinburgh 1984: 1–269.
2. Lindstrom J.M., Seybold M.E., Lennon V.A. i wsp. Antibody to acetylcho-line receptor In myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and dia-gnostic value. Neurology 1976; 26:
1054–1059.
3. Limburg P.C., The T.H., Hummel-Tappel E., Oosterhuis H.J. Anti-acetyl-choline receptor antibodies in myasthenia gravis. Part 1. Relation to clini-cal parameters in 250 patients. J. Neurol. Sci. 1983; 58: 357–370.
4. Vincent A., Bowen J., Newsom-Davis J. i wsp. Seronegative generalisedmyasthenia gravis: clinical features, antibodies, and their targets. The Lancet Neurology 2003; 2: 99–106.
5. Hoch W., McConville J., Helms S. i wsp. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylocholine receptor antibodies. Natur. Medicine 2001; 7: 365–368.
6. Vincent A., Leite M.I. Choroby autoimmunologiczne złącza nerwowo-mięśniowego: swoiste przeciwciała skierowane przeciw kinazie swoistej dla mięśni i leczenie miastenii. Curr. Opin. Neurol. 2005; 18: 519–525 (wyd. pol.).
7. Stickler D.E., Massey J.M., Sanders D.B. MuSK-antibody positive myasthenia gravis: Clinical and electrodiagnostic patterns. Clin. Neurophysiol. 2005;116: 2065–2068.
8. Kong X.C., Barzaghi P., Ruegg M.A. Inhibition of synapse assembly inmammalian muscle in vivo by RNA interference. EMBO Rep. 2004; 5:183–188.
9. Shiraishi H., Motomura M., Yoshimura T. i wsp. Acetylcholine receptors loss and postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Ann. Neurol. 2005; 57: 289–293.
10. Farrugia M.E., Robson M.D., Clover L. i wsp. MRI and clinical studies of facial and bulbar muscle involvement in MuSK antibody-associated myasthenia gravis. Brain 2006; 129: 1481–1492.
11. Voltz R.D., Albrich W.C., Nägele A. i wsp. Paraneoplastic myasthenia gravis: Detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor. Neurology 1997; 49: 1454–1457.
12. Gautel M., Lakey A., Barlow D.P. i wsp. Titin antibodies in myasthenia gravis: Identification of a major immunogenic region of titin. Neurology 1993; 43: 1581–1585.
13. Kusner L.L., Mygland A., Kaminski H.J. Ryanodine receptor gene expression thymomas. Muscle Nerve 1998; 21: 1299–1303.
14. Romi F., Skeie G.O., Aarli J.A. i wsp. The severity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies. Arch. Neurol. 2000; 57: 1596–1600.
15. Lavrnic D., Vujic A., Rakocevic-Stojanovic V. i wsp. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis. Acta Neurol. Scand. 2005; 111: 247–252.
16. Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. Lupus 2005;14 (supl. 1): 2–8.
17. Ciafaloni E., Massey J.M., Tucker-Lipscomb B. i wsp. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 2001;56: 97–99.
18. Konishi T., Yoshiyama Y., Takamori M. i wsp. Clinical study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve 2003; 28: 570–574.
19. Ponseti J.M., Azem J., Fort J.M. i wsp. Benefits of FK506 (tacrolimus) for residual, cyclosporin- and prednisone-resistant myasthenia gravis: one-year follow up of an open-label study. Clin. Neurol. Neurosurg. 2005; 107:187–190.
20. Tsukaguchi M., Shimamura M., Ikeda K. i wsp. Low-dose tacrolimus for two cases of myasthenia gravis with invasive thymoma that relapsed shortly after thymectomy. J. Neurol. Sci. 2005; 231:
85–88.
Źródło: https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/viewFile/20129/15832
Polski Przegląd Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1.
[opracowanie na potrzeby strony: mp]